Лечение гипертонии у беременных

Артериальная гипертония (АГ) у беременных в настоящее время является одной из наиболее распространенных форм патологии во время гестации и во многих экономически развитых странах по–прежнему остается основной причиной как материнской, так и перинатальной заболеваемости и летальности, а также ряда акушерских осложнений. В России АГ встречается у 5–30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого показателя. По данным ВОЗ, в структуре материнской смертности доля гипертензивного синдрома составляет 20–30%, ежегодно во всем мире более 50 тыс. женщин погибают в период беременности из–за осложнений, связанных с АГ [1,4,6].

АГ увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты, а также может быть причиной эклампсии, нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки [1,12].
В последнее время отмечено увеличение распространенности АГ во время беременности за счет ее хронических форм на фоне роста числа пациенток с ожирением, сахарным диабетом и в связи с увеличением возраста беременных. И наоборот – женщины, у которых развиваются гипертензивные расстройства в период беременности, в дальнейшем относятся к группе риска по развитию ожирения, сахарного диабета, сердечно–сосудистых заболеваний. Дети этих женщин имеют повышенный риск развития различных метаболических и гормональных нарушений, сердечно–сосудистой патологии [1,4].
Критериями для диагностики АГ при беременности, по данным ВОЗ, являются уровень систолического АД (САД) 140 мм рт.ст. и более или диастолического АД (ДАД) 90 мм рт.ст. и более либо увеличение САД на 25 мм рт.ст. и более или ДАД на 15 мм рт. ст. по сравнению с уровнями АД до беременности или в I триместре беременности. Следует отметить, что при физиологически протекающей беременности в I и II триместрах возникает физиологическое снижение АД, обусловленное гормональной вазодилатацией, в III триместре АД возвращается к обычному индивидуальному уровню или может немного превышать его [1,6,8].
Выделяют следующие 4 формы АГ у беременных.
• Хроническая АГ (это гипертоническая болезнь или вторичная (симптоматическая) гипертония, диагностированная до наступления беременности или до 20 нед.).
• Гестационная АГ (повышение уровня АД, впервые зафиксированное после 20 нед. беременности и не сопровождающееся протеинурией). В большинстве рекомендаций для уточнения формы АГ и представления о дальнейшем прогнозе предлагается наблюдение как минимум в течение 12 нед. после родов.
• Преэклампсия/эклампсия (ПЭ) (специфичный для беременности синдром, который возникает после 20–й нед. беременности, определяется по наличию АГ и протеинурии (более 300 мг белка в суточной моче). При этом наличие отеков не является диагностическим критерием ПЭ, т.к. при физиологически протекающей беременности их частота достигает 60%.
Эклампсию диагностируют в случае возникновения у женщин с ПЭ судорог, которые не могут быть объяснены другими причинами.
• Преэклампсия/эклампсия на фоне хронической АГ:
а) появление после 20 нед. беременности протеинурии впервые (0,3 г белка и более в суточной моче) или заметное увеличение ранее имевшейся протеинурии;
б) прогрессирование АГ у тех женщин, у которых до 20 нед. беременности АД легко контролировалось;
в) появление после 20 нед. признаков полиорганной недостаточности.
По степени повышения уровня АД у беременных различают умеренную АГ (при САД 140–159 мм рт.ст. и/или ДАД 90–109 мм рт.ст.) и тяжелую АГ (при САД >160 и/или ДАД>110 мм рт.ст.). Выделение двух степеней АГ при беременности имеет принципиальное значение для оценки прогноза и выбора тактики ведения пациенток. Тяжелая АГ беременных ассоциируется с высоким риском развития инсульта. Инсульты у женщин одинаково часто развиваются как во время родов, так и в раннем послеродовом периоде и в 90% случаев являются геморрагическими, ишемические инсульты встречаются крайне редко. Повышение САД имеет большее по сравнению с ДАД значение в развитии инсульта. Отмечено, что у тех женщин, у которых в период беременности, родов или вскоре после родоразрешения развился инсульт, в 100% случаев значения САД составляли 155 мм рт.ст. и выше, в 95,8% случаев – 160 мм рт.ст. и выше. Повышение ДАД до 110 мм рт.ст. и выше наблюдалось только у 12,5% пациенток, перенесших инсульт [4,8,9].
Оптимальным уровнем АД являются цифры ниже 150/95 мм рт.ст. В послеродовом периоде пациентка нуждается в дополнительном обследовании с целью выявления этиологии АГ и оценки состояния органов–мишеней. По истечении 12 нед. после родов диагноз гестационной АГ при сохраняющейся АГ должен быть изменен на «гипертоническая болезнь» или один из возможных вариантов диагноза вторичной (симптоматической) АГ. В случаях самопроизвольной нормализации уровня АД в срок до 12 нед. после родов ретроспективно устанавливается диагноз транзиторной АГ. Существуют данные о том, что восстановительный период после родов у большинства женщин, перенесших гестационную АГ и ПЭ, независимо от тяжести АГ, протекает достаточно длительно. Через 1 мес. после родов только 43% из числа этих пациенток имеют нормальный уровень АД, и даже через 6 мес. у половины женщин уровень АД остается повышенным. Через 3 мес. (12 нед.) наблюдения после родов 25% женщин, перенесших ПЭ, еще имеют АГ, через 2 года у 40% пациенток из их числа отмечается нормализация уровня АД [1,4,9].
После выявления АГ у беременной следует обследовать пациентку с целью уточнения происхождения гипертензивного синдрома, определения тяжести АГ, выявления сопутствующих органных нарушений, включая состояние органов–мишеней, плаценты и плода.
В план обследования при АГ входят:
– консультации: терапевта (кардиолога), невролога, офтальмолога, эндокринолога;
– инструментальные исследования: электрокардиография, эхокардиография, суточное мониторирование АД, ультразвуковое исследование почек, ультразвуковая допплерометрия сосудов почек;
– лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (с липидным спектром), микроальбуминурия (МАУ).
Если диагноз не был уточнен на этапе планирования беременности, необходимо проведение дополнительных обследований с целью исключения вторичного характера АГ. Если полученные данные достаточны для уточнения диагноза, исключения вторичных АГ, и на их основании возможно четко определить группу риска пациентки в соответствии с критериями стратификации, применяемыми при хронической АГ, а следовательно, и тактику ведения беременной, то на этом обследование может быть закончено.
Второй этап предполагает использование дополнительных методов обследования для уточнения формы вторичной АГ при наличии таковой либо для выявления возможных сопутствующих заболеваний [6,8].
Одной из наиболее сложных задач при терапии АГ является выбор фармакологического препарата. При лечении АГ у беременных часто рассматриваются антигипертензивные средства, практически утратившие свое клиническое значение у других категорий пациентов с АГ. По этическим причинам проведение рандомизированных клинических исследований лекарственных средств у беременных ограничено, сведения об эффективности и безопасности большинства новых препаратов для лечения АГ практически отсутствуют. Основными лекарственными средствами, оправдавшими свое использование для лечения АГ в период беременности, являются центральные α2–агонисты, β–адреноблокаторы (β–АБ), α–β–адреноблокатор лабеталол, антагонисты кальция (АК) и некоторые вазодилататоры миотропного действия [3,5,7,11].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину II противопоказаны при беременности в связи с высоким риском развития задержки внутриутробного развития плода, костных дисплазий с нарушением оссификации свода черепа, укорочением конечностей, олигогидрамниона, неонатальной почечной несостоятельности (дисгенезия почек, острая почечная недостаточность у плода или новорожденного), возможна гибель плода [11,14].
Большинство международных и отечественных рекомендаций признают препаратом первой линии метилдопа, который успешно доказал свою эффективность и безопасность для матери и плода, его применяют в дозе 500–2000 мг/сут. в 2–3 приема. Несмотря на проникновение через плацентарный барьер, в многочисленных исследованиях было подтверждено отсутствие серьезных нежелательных эффектов у детей. В ходе лечения препаратом остаются стабильными маточно–плацентарный кровоток и гемодинамика плода, снижается перинатальная смертность. Отмечено, что метилдопа не влияет на величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у матери.
Однако метилдопа имеет ряд существенных недостатков, связанных в основном с его относительной «несовременностью» – по сравнению с современными антигипертензивными средствами он имеет гораздо меньшую эффективность, короткий период действия, достаточно большое число побочных реакций при длительном применении (депрессия, сонливость, сухость во рту и ортостатическая гипотензия), для него характерно отсутствие органопротективного действия. Метилдопа может усугублять диспропорциональную задержку жидкости в организме, и без того свойственную беременности. Кроме того, метилдопа может вызывать анемию из–за токсического влияния на красный костный мозг или на сами эритроциты, следствием чего является гемолиз. При приеме метилдопа антитела к эритроцитам обнаруживаются примерно у 20% больных АГ, клинически гемолитическая анемия развивается у 2% пациентов, включая детей, внутриутробно подвергшихся воздействию препарата. Кроме того, у детей, рожденных от матерей, принимавших метилдопа, в первые сутки жизни возможно развитие гипотонии [10,13,15].
Другим препаратом первого ряда при лечении АГ у беременных в большинстве зарубежных руководств считается неселективный β– и α–адреноблокатор лабеталол, однако в РФ лабеталол не зарегистрирован, поэтому опыт его применения в нашей стране отсутствует. По данным многочисленных исследований, он рекомендован для лечения АГ разной степени тяжести, представляется достаточно безопасным для матери и плода [9,11].
По поводу применения АК существует настороженность из–за потенциального риска развития тератогенных эффектов, т.к. кальций активно участвует в процессах органогенеза. Наиболее изученным препаратом группы АК является представитель дигидропиридиновой группы – нифедипин. Короткодействующий нифедипин рекомендован в качестве средства для быстрого снижения АД. Таблетки пролонгированного действия, а также таблетки с контролируемым высвобождением используются для продолжительной плановой базисной терапии АГ в период гестации. Гипотензивный эффект нифедипина достаточно устойчив, в клинических исследованиях не отмечено серьезных нежелательных явлений, в частности развития тяжелой гипотензии у матери [9,11].
Нифедипин короткого действия при сублингвальном использовании в ряде случаев может провоцировать резкое неконтролируемое падение уровня АД, что приводит к снижению плацентарного кровотока. В связи с этим даже при оказании неотложной помощи препарат не стоит принимать внутрь. Пролонгированные формы нифедипина не вызывают патологического снижения уровня АД, рефлекторной активации симпатической нервной системы, обеспечивают эффективный контроль за уровнем АД на протяжении суток без значимого повышения его вариабельности. Кроме того, АК моделируют гемодинамику, свойственную физиологически протекающей беременности [3,11].
В качестве препаратов второго ряда используются β–адреноблокаторы. Их применение в период беременности изучено хуже, чем применение лабеталола. Однако большинство из них по классификации безопасности применения во время беременности FDA относятся, так же, как лабеталол, к категории С («риск нельзя исключить»). Одно из самых значимых преимуществ препаратов этой группы – это высокая гипотензивная эффективность, которая была подтверждена даже при сравнении их с лабеталолом. Так, атенолол в сравнительном исследовании с лабеталолом вызывал сопоставимый гипотензивный эффект и не вызывал тератогенных эффектов, бронхоспазма или брадикардии. Однако у детей, рожденных от матерей, принимавших атенолол, была более низкая масса тела (2750±630 г) по сравнению с группой детей, матери которых получали лабеталол (3280±555 г). Позднее в ряде других исследований было показано, что антенатальное применение атенолола ассоциировалось с замедлением внутриутробного роста и более низкой массой при рождении. Следует отметить, что имеются данные о снижении частоты развития ПЭ у пациенток, принимавших атенолол. В исследовании 56 беременных было показано, что атенолол может снижать частоту развития ПЭ у женщин с высоким сердечным выбросом (более 7,4 л/мин. до 24 нед. гестации) c 18 до 3,8%. В 2009 г. было выявлено, что у этих женщин снижается концентрация fms–подобной тирозинкиназы 1 типа (sFlt–1) – признанного ведущим этиологического фактора ПЭ [2,7].
При применении пропранолола во время беременности описаны множественные нежелательные эффекты у плода и новорожденного (внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия, угнетение дыхания, полицитемия, гипербилирубинемия и др.), поэтому препарат не рекомендован для использования во время беременности.
Во многих национальных рекомендациях метопролол рассматривается в качестве препарата выбора среди β–адреноблокаторов у беременных, т.к. он доказал свою высокую эффективность, отсутствие влияния на вес плода и имеет минимальное количество нежелательных эффектов. Несмотря на это, данные литературы позволяют обсуждать возможность применения в качестве препаратов выбора β–блокаторов с вазодилатирующими свойствами [1,9].
Данные нескольких рандомизированных клинических исследований в целом свидетельствуют, что β–адреноблокаторы (β–АБ) эффективны и безопасны в качестве антигипертензивной терапии у беременных. Существует мнение, что назначенные на ранних сроках беременности β–АБ, в особенности атенолол и пропранолол, могут вызывать задержку развития плода в связи с повышением общего сосудистого сопротивления. В то же время в плацебо–контролируемом исследовании с применением метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на развитие плода. Р. von Dadelszen в 2002 г. [16] провел метаанализ клинических исследований по β–блокаторам и сделал вывод, что задержка развития плода обусловлена не эффектом β–блокаторов, а снижением АД в результате гипотензивной терапии любым препаратом, при этом все гипотензивные препараты одинаково снижали риск развития тяжелой гипертензии в 2 раза по сравнению с плацебо. При сравнении различных гипотензивных средств между собой каких–либо преимуществ, касающихся влияния на конечные точки (развитие тяжелой АГ, материнская и перинатальная летальность), не было выявлено.
В связи с указанным выше с целью минимизации побочных эффектов в период гестации предпочтение целесообразно отдавать кардиоселективным β–АБ с вазодилатирующими свойствами, т.к. это в первую очередь позволяет избежать повышения общего периферического сосудистого сопротивления и тонуса миометрия. Наиболее перспективным для успешного использования в терапии АГ беременных является высокоселективный β1–АБ с вазодилатирующими и вазопротективными свойствами – бисопролол (Бисогамма). Блокируя β1–адренорецепторы сердца, уменьшая стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, бисопролол снижает внутриклеточный ток ионов кальция, урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость, снижает сократимость миокарда. При увеличении дозы оказывает β2–адреноблокирующее действие. В первые 24 ч после назначения уменьшает сердечный выброс, повышает общее периферическое сосудистое сопротивление, которое максимум через 3 сут. возвращается к исходному уровню.
Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, восстановлением чувствительности в ответ на снижение артериального давления и влиянием на центральную нервную систему. Кроме того, гипотензивное действие обусловлено уменьшением активности ренин–ангиотензиновой системы. В терапевтических дозах применение Бисогаммы не оказывает кардиодепрессивного действия, не влияет на обмен глюкозы и не вызывает задержки ионов натрия в организме. Бисогамма не оказывает прямого цитотоксического, мутагенного и тератогенного действия. Ее преимуществами при лечении АГ в период беременности являются: постепенное начало гипотензивного действия, отсутствие влияния на объем циркулирующей крови, отсутствие ортостатической гипотензии, уменьшение частоты развития респираторного дистресс– синдрома у новорожденного. Данный препарат имеет устойчивую антигипертензивную активность, оказывает мягкое хронотропное влияние.
Бисопролол (Бисогамма) характеризуется высокой биодоступностью, низкой индивидуальной вариабельностью концентрации в плазме, умеренной липофильностью и стереоспецифической структурой, продолжительным периодом полувыведения, что в совокупности дает возможность его длительного применения. Препарат отличается низкой частотой прекращения приема, отсутствием побочных эффектов со стороны биохимических, метаболических, почечных и гематологических показателей во время долгосрочных наблюдений.
Важными преимуществами этого препарата, особенно если говорить об АГ беременных, являются высокая эффективность в коррекции дисфункции эндотелия и нефропротективное действие. Не отмечено неблагоприятных влияний бисопролола (Бисогамма) на плод, а также на состояние здоровья, рост и развитие детей в течение их первых 18 мес. жизни. К побочным эффектам β–АБ относятся брадикардия, бронхоспазм, слабость, сонливость, головокружение, редко – депрессия, тревога, кроме того следует помнить о возможности развития «синдрома отмены» [1,2].
Данные обсервационных исследований бисопролола (Бисогамма) позволяют предположить эффективность и достаточную безопасность при применении во II–III триместрах беременности. В российской литературе есть данные об эффективности и отсутствии побочных эффектов применения бисопролола, в том числе в составе низкодозовой комбинированной терапии, для лечения АГ и нарушений сердечного ритма у беременных. Неблагоприятного влияния на плод не отмечено [3].
С целью оценки влияния бисопролола (Бисогамма) на уровень суточного АД, частоту развития ПЭ мы обследовали 25 женщин в возрасте 21–40 лет со сроком беременности 20–30 нед. и гестационной АГ. В качестве гипотензивных препаратов использовали бисопролол (Бисогамма) в дозировке 2,5–5 мг/сут. (13 женщин) – группа 1 или атенолол в дозировке 25–50 мг/сут. (12 женщин) – группа 2. До и после 4–недельного курса гипотензивной терапии выполняли стандартное клиническое и лабораторно–диагностическое обследование матери и плода, суточное АД–мониторирование.
Гипотензивные эффекты атенолола и бисопролола (Бисогамма) были сопоставимы. Среднее САД при приеме атенолола уменьшилось с 158 до 121 мм рт.ст., ДАД – с 102 до 80 мм рт.ст. Под влиянием бисопролола (Бисогамма) среднее САД уменьшилось со 159 до 120 мм рт.ст. (р<0,01), ДАД – со 121 до 78 мм рт.ст (р>0,01). ПЭ в III триместре развилась у 5 женщин группы 2 и только у 1 пациентки группы 1. В результате проведенного исследования был сделан вывод, что бисопролол (Бисогамма) при гестационной АГ эффективно снижает АД и предупреждает развитие ПЭ.
Таким образом, проблема АГ у беременных еще далека от разрешения и требует объединения усилий акушеров и терапевтов для подбора оптимального метода лечения.

Литература
1. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е. и др. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению. // Лечащий врач. – 2006. – № 3. – С. 25–8.
2. Осадчий К.К. βАдреноблокаторы при артериальной гипертензии: фокус на бисопролол // Кардиология. – 2010. – №1. – С 84–89.
3. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Бухонкина Ю.М. и др. Клиническая эффективность антигипертензивной терапии пролонгированным нифедипином и бисопрололом беременных с артериальной гипертонией // Кардиология. – 2008. – № 4. – С. 29–33.
4. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Маркова Л.И., Стрюк Р.И. Комбинированная низкодозовая антигипертензивная терапия у беременных с артериальной гипертонией и гестозом // Кардиология. – 2012. – № 1. – С.32–38.
5. Cifkova R. Why is the treatment of hypertension in pregnancy still so difficult? // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2011. Vol. 9 (6). P. 647–649.
6. Clivaz Mariotti L., Saudan P., Landau Cahana R., Pechere–Bertschi A. Hypertension in pregnancy // Rev. Med. Suisse. 2007. Vol. 3(124). P. 2015–2016.
7. Hebert M.F., Carr D.B., Anderson G.D. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of atenolol during pregnancy and postpartum // J. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 45(1). P. 25–33.
8. Leeman M. Arterial hypertension in pregnancy // Rev. Med. Brux. 2008. Vol. 29 (4). P. 340–345.
9. Lindheimer M.D., Taler S.J., Cunningham F.G. American Society of Hypertension. ASH position paper: hypertension in pregnancy // J. Clin. Hypertens. 2009. Vol. 11 (4). P. 214–225.
10. Mahmud H., Foller M., Lang F. Stimulation of erythrocyte cell membrane scrambling by methyldopa // Kidney Blood Press Res. 2008. Vol. 31 (5). P. 299–306.
11. Montan S. Drugs used in hypertensive diseases in pregnancy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 16 (2). P. 111–115.
12. Mustafa R., Ahmed S., Gupta A., Venuto R.C. A comprehensive review of hypertension in pregnancy // J. Pregnancy. 2012. Vol. 5 (3). P. 534–538.
13. Ozdemir O.M., Ergin H., Ince T. A newborn with positive antiglobulin test whose mother took methyldopa in pregnancy // Turk. J. Pediatr. 2008. Vol. 50 (6). P. 592–594.
14. Podymow T., August P. Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy // Hypertension. 2008. Vol. 51 (4). P. 960–969.
15. Seremak–Mrozikiewicz A., Drews K. Methyldopa in therapy of hypertension in pregnant women // Ginekol. Pol. 2004. Vol. 75 (2). P. 160–165.
16. von Dadelszen P., Magee L.A. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: an updated metaregression analysis // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2002. Vol. 24 (12). P. 941–945.


Поделитесь статьей в социальных сетях

www.rmj.ru

Комментарии

Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2012, № 4, с. 1-7

О.Н. Ткачева1, Н.К. Рунихина2, Н.А. Чухарева2, Н.В. Шарашкина2
1ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития РФ, Москва.
2ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ, Москва

В подходах к ведению беременных с артериальной гипертензией (АГ) имеется множество несогласованных позиций. Российские многоцентровые эпидемиологические исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России ДИАЛОГ и ДИАЛОГ II показали, что в настоящее время в реальной клинической практике нет единого подхода к формулировке диагноза и лечебной тактике. При беременности ограничен выбор лекарственных средств, многие препараты с доказанной эффективностью при АГ противопоказаны при беременности и в период лактации. В данной статье обсуждаются спорные вопросы ведения беременных с АГ на основе анализа последних клинических рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и зарубежных обществ, занимающихся проблемой АГ у беременных.
Ключевые слова: беременные с артериальной гипертензией, преэклампсия, антигипертензивная терапия

There are many inconsistent positions in the approaches to the management of pregnant women with arterial hypertension (AH). Russian multicenter epidemiological studies «Medical and diagnostic tactics for pregnant women with arterial hypertension in Russia» DIALOGUE and DIALOGUE II have shown that currently there is no single approach to the formulation of the diagnosis and treatment strategy in clinical practice. In pregnancy, choice of drugs is very limited; many drugs with proven efficacy in AH have contraindications for the use in pregnancy and lactation. Based on analysis of recent clinical recommendations of Society of Cardiology of Russian Federation and foreign societies dealing with the problem of AH in pregnancy, the article discusses the controversial issues of management of pregnant women with AH. Key words: pregnant women with arterial hypertension, preeclampsia, antihypertensive therapy

1. Что считать повышенным артериальным давлением во время беременности?

Критерием АГ у беременных является повышение систолического артериального АД (САД) > 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) > 90 мм рт. ст. Необходимо подтвердить повышение АД минимум двумя измерениями с интервалом не менее 4 часов. В настоящее время именно эти значения АД используются в большинстве международных рекомендаций [6—11], причем Канадская ассоциация акушеров-гинекологов предлагает в качестве основного критерия ориентироваться именно на повышение ДАД > 90ммрт. ст. [5].

Ранее АГ у беременных диагностировалась также и при повышении уровня САД на 30 и/или ДАД на 15 мм рт. ст. по сравнению с исходными данными. Этот критерий был предложен Американской ассоциацией акушеров и гинекологов в 1990 г., однако в настоящее время его исключили из всех международных рекомендаций, т. к. в ряде клинических исследований не было отмечено возрастания числа неблагоприятных исходов у женщин этой группы [13, 14].

2. Какие варианты АГ выделяют у беременных?

Гипертензивные состояния при беременности представлены двумя группами: АГ, существовавшей до беременности, и АГ, развившейся непосредственно в связи с гестационным процессом. В мире до недавнего времени насчитывалось более 100 классификаций гипертензивных состояний при беременности, однако в настоящее время большинство зарубежных сообществ перешло на единую классификацию. В России акушеры-гинекологи в 1997 г. приняли классификацию гестозов [15], которая, к сожалению, продолжает широко использоваться на практике. Ранее термин «гестоз» применялся и в Германии, однако в последних рекомендациях оговаривается переход на новую классификацию [10]. После утверждения Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2010 г. рекомендаций по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [4] в нашей стране начался переход на современную классификацию гипертензивных расстройств у беременных. Эта классификация соответствует большинству международных рекомендаций и выделяет следующие формы АГ в период беременности:

  1. Хроническую;
  2. Гестационную;
  3. Преэклампсию/эклампсию;
  4. Преэклампсию/эклампсию на фоне хронической АГ.

Хроническая АГ — это АГ, диагностированная до наступления беременности или до 20-й недели; таким образом, это гипертоническая болезнь, или вторичная (симптоматическая) гипертензия; АГ, возникшая после 20-й недели гестации, но не исчезнувшая после родов в течение 12 недель, также классифицируется как хроническая АГ, но уже ретроспективно.

Гестационная АГ характеризуется повышением уровня АД, впервые зафиксированным после 20-й недели беременности и не сопровождавшимся протеинурией. Диагноз «гестационная АГ» может быть выставлен только в период беременности.

Преэклампсия (ПЭ) — специфичный для беременности синдром, который возникает после 20-й недели беременности, определяется по наличию АГ и протеинурии (больше 300 мг белка в суточной моче). Наличие отеков не является диагностическим критерием ПЭ и в настоящее время исключено из всех международных классификаций, т. к. при физиологически протекающей беременности частота отеков достигает 60 %.

Эклампсию диагностируют в случае возникновения у женщин с ПЭ судорог, которые не могут быть объяснены другими причинами.

3. Что считать тяжелой АГ в период беременности?

Во многих современных национальных рекомендациях по АГ у беременных существует классификация АГ по тяжести в соответствии с уровнем повышенного АД. Как правило, выделяют две степени тяжести АГ — умеренную и тяжелую, что имеет принципиальное значение для оценки прогноза и выбора тактики ведения пациенток. Ранее в большинстве международных рекомендаций предлагалось диагностировать тяжелую АГ с уровня АД 170/110 мм рт. ст. В настоящее время, согласно рекомендациям ВНОК и большинства зарубежных обществ акушеров-гинекологов [5—12], тяжелая АГ диагностируется при уровне САД > 160 и/или ДАД > ПО мм рт. ст. Поводом к пересмотру критериев тяжелой АГ послужили клинические исследования, проведенные в последние годы, в ходе которых было зарегистрировано существенное возрастание частоты развития мозгового инсульта при уровне САД выше 160 мм рт. ст., материнская смертность при котором достигала 53 % [16].

Как известно, инсульты у женщин одинаково часто развиваются как во время родов, так и в раннем послеродовом периоде и в 90 % случаев являются геморрагическими, а повышение САД имеет большее по сравнению с ДАД значение в развитии инсульта.

Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании дополнительно выделяет легкую АГ (140-149/90-99 мм рт. ст.), в этом случае умеренная АГ диагностируется при цифрах 150— 159/100—109 мм рт. ст. [6]. Общество акушеров-гинекологов Австралии и Новой Зеландии продолжают придерживаться критерия 170/110 мм рт. ст. для тяжелой АГ [9].

4. Когда назначать лекарственную терапию при АГ у беременных?

Необходимость лекарственной терапии при тяжелой АГ не вызывает сомнений, в то время как целесообразность медикаментозной терапии при умеренной АГ или оптимальные целевые уровни АД остаются предметом дискуссий. В 2007 г. опубликован Кокрановский обзор, показавший, что применение антигипертензивной терапии уменьшает риск развития тяжелых форм АГ, однако существенно не влияет на частоту развития ПЭ, преждевременных родов, перинатальные исходы [17]. Также не было обнаружено преимуществ жесткого контроля при умеренном повышении уровня АД у пациенток с хронической и гестационной АГ и в более позднем обзоре [18]. Кроме того, в двух проведенных мета-анализах было выявлено, что снижение АД у матери ассоциировано с низкой массой тела ребенка при рождении [19, 20]. Предварительные результаты многоцентрового исследования CHIPS (Control of Hypertension In Pregnancy Study, 2006) подтверждают целесообразность проведения больших исследований для уточнения критериев начала антигипертензивной терапии у беременных [21].

В США рекомендуется начинать медикаментозное лечение при уровне АД выше 160/105 мм рт. ст., целевое значение не установлено [11]. Канадское общество акушеров-гинекологов при антигипертензивной терапии умеренной АГ рекомендует целевой уровень АД 130-155/80-105 мм рт. ст. для женщин без сопутствующих заболеваний и АД 130-139/80-89 мм рт. ст. при наличии отягощенного анамнеза (сахарного диабета, почечной недостаточности, системных заболеваний соединительной ткани) [5]. В Австралии и Новой Зеландии считается целесообразным назначать плановую антигипертензивную терапию всем женщинам при уровне АД выше 160/100 мм рт. ст., и принимать решение на основании местных протоков при уровне АД 140-160/90-100 мм рт. ст.; целевой уровень АД не определен [9]. В Великобритании эксперты считают целесообразным начинать терапию при любой форме АГ с уровня 150/100 мм рт. ст., с целевым значением ДАД 80-100 мм рт. ст. [6]. В табл. 1 приведены рекомендованные в нашей стране критерии начала терапии и целевые значения уровня АД, утвержденные ВНОК в 2010 г.

Таблица 1. Критерии начала антигипертензивной терапии при различных вариантах гипертензивного синдрома у беременных

Форма АГ Критерий начала терапии, мм рт. ст.
Хроническая АГ без ПОМ и АКС ≥ 150/95
Хроническая АГ с ПОМ, АКС ≥ 140/90
Гестационная АГ ≥ 140/90
ПЭ ≥ 140/90

Примечание. ПОМ — поражение органов мишеней; АКС — ассоциированные клинические состояния Целевой уровень АД при лечении АГ у беременных: САД 130-150 и ДАД 80-95 мм рт. ст.

5. Когда необходимо госпитализировать беременную с АГ?

Основными показаниями к госпитализации беременных с АГ являются три клинические ситуации: тяжелая АГ (АД ≥ 160/110 мм рт. ст.), впервые выявленная в период беременности АГ клинические и/или лабораторные признаки ПЭ.

6. Какие обследования необходимы при подозрении на ПЭ?

В целом международные рекомендации согласуются между собой по спектру необходимых для мониторирования обследований, однако продолжается дискуссия о том, как часто определять биохимические показатели в зависимости от формы АГ и прогностической ценности определения мочевой кислоты. В табл. 2 представлены основные лабораторные маркеры ПЭ.

Таблица 2. Типичные изменения ряда лабораторных показателей при развитии ПЭ

Лабораторные параметры Изменения показателей при развитии ПЭ
Гемоглобин и гематокрит Повышение значений показателей вследствие гемоконцентрации. Характерно для ПЭ и является индикатором тяжести процесса. При неблагоприятном течении значения могут быть снижены в том случае, если развивается гемолиз
Лейкоциты Нейтрофильный лейкоцитоз
Тромбоциты Снижение, уровень менее 100 х 109/л свидетельствует о развитии тяжелой ПЭ
Мазок периферической крови Наличие фрагментов эритроцитов (шизоцитоз, сфероцитоз) свидетельствует о развитии гемолиза 1 при тяжелой ПЭ
Гемостазиограмма Признаки ДВС-синдрома
Креатинин сыворотки/проба Реберга Повышение креатинина/снижение скорости клубочковой фильтрации, в сочетании с олигурией указывает на наличие тяжелой ПЭ
Мочевая кислота Повышение ассоциировано с неблагоприятными перинатальными исходами является предиктором ПЭ при гестационной АГ
ACT, АЛТ Повышение свидетельствует о тяжелой ПЭ
ЛДГ Повышение (свидетельствует о развитии гемолиза)
Альбумин сыворотки Снижение
Билирубин сыворотки Повышается вследствие гемолиза или поражения печени
Протеинурия АГ в период беременности, сопровождающаяся протеинурией (более 300 мг белка в суточной моче), должна рассматриваться как ПЭ, пока не доказано противоположное

Примечание. ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание, АСТ – аспартатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, ЛДГ – лактатдегидрогеназа.

7. Как диагностировать ПЭ у беременных с хронической АГ?

У беременных с хронической АГ диагноз ПЭ устанавливают на основании следующих признаков:

  • впервые появление после 20 недель протеинурии (0,3 г белка и более в суточной моче) или заметное увеличение ранее имевшейся протеинурии;
  • прогрессирование АГ у тех женщин, у которых до 20-й недели беременности АД легко контролировалось;
  • появление после 20 недель признаков полиорганной недостаточности.

8. Какой должна быть тактика ведения беременной при диагностике ПЭ?

При появлении клинических признаков ПЭ обязательна госпитализация. Дальнейшая тактика ведения определяется тяжестью ПЭ. В табл. 3 приведены критерии степени тяжести ПЭ. При умеренно выраженной ПЭ проводится тщательный мониторинг состояния беременной и плода, но при этом возможно пролонгирование беременности. При тяжелой ПЭ необходимо решать вопрос о родоразрешении в экстренном порядке после стабилизации состояния матери.

Таблица 3. Критерии степени тяжести ПЭ

Параметры Показатели
умеренная ПЭ тяжелая ПЭ
АГ, мм рт. ст. ≥ 140/90 > 160/110
Протеинурия, г/сут > 0,3, но < 5 >5
Альбумин Норма /снижен < 20 г/л
Креатинин Норма > 100 мкмоль/л
Олигурия Отсутствует < 500 мл/сут
Нарушение функции печени Отсутствует Повышение уровней АЛТ, ACT
Тромбоциты Норма/снижены <100х109
Гемолиз Отсутствует +
Неврологические симптомы Отсутствуют +
Задержка роста плода -/+ +

9. Какие антигипертензивные лекарственные средства можно назначать беременным?

Исследования ДИАЛОГ [1] и ДИАЛОГИ [2, 3] показали, что в реальной клинической практике имеются сложности с выбором антигипертензивных лекарственных средств (ЛС). При анкетировании было выявлено, что значительное число врачей используют для снижения АД у беременных ряд неэффективных и небезопасных препаратов (Раунатин, бендазол, папаверин, дротаверин, Папазол, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ).

Основными ЛС, которые используются в настоящее время в мире для лечения АГ в период беременности, являются метилдопа (препарат первой линии), а-b-адреноблокатор лабеталол, антагонисты кальция (нифедипин [Кордафлекс РД®]) и b-адреноблокаторы, а также некоторые вазодилататоры миотропного действия. Между зарубежными и Российскими рекомендациями по фармакотерапии имеется ряд отличий. Некоторые ЛС, используемые за рубежом, в нашей стране не зарегистрированы, например лабеталол, диазоксид, гидралазин для парентерального введения. Необходимо отметить, что лабеталол широко применяется как для плановой терапии, так и при тяжелой АГ и в большинстве рекомендаций рассматривается в качестве препарата первой или второй линии. В целом в Российских рекомендациях указан более широкий спектр ЛС, разрешенных к применению в клинической практике, в табл. 4 и 5 приведено резюме по выбору лекарственной терапии.

Таблица 4. Основные ЛС для плановой терапии АГ у беременных

Препарат (категория FDA *) Форма выпуска, дозы, способ применения Примечание
Метилдопа (В) Таблетки, 250 мг; 500-2000 мг/сут в 2-3 приема (средняя суточная | доза — 1500 мг) Препарат первой линии. Наиболее изученный антигипертензивный препарат для лечения АГ в период беременности
Нифедипин (С) Таблетки пролонгированного действия — 20 мг, таблетки с модифицированным высвобождением — 30/40/60 мг; средняя суточная доза — 40-90 мг в 1-2 приема в зависимости от формы выпуска, max. суточная доза — 120 мг Наиболее изученный представитель группы антагонистов кальция, рекомендован для применения беременными во всех международных рекомендациях в качестве препарата первой или второй линии при АГБ. Для плановой терапии не применять короткодействующие формы
Метопролол(С) Таблетки 25/50/100/200 мг по 25-100 мг 1-2 раза/сут, max суточная доза — 200 мг Препарат выбора в настоящее время среди b-адреноблокаторов

* FDA — Food and Drug Administration (Управление по контролю качества пищевых продуктов v лекарств США)

Таблица 5. Резервные ЛС для плановой терапии АГ у беременных

Препарат (категория FDA) Форма выпуска, дозы, способ применения Примечание
Амлодипин(С) Таблетки, 5/10 мг; 5–10 мг 1 раз/сут Имеющиеся данные недостаточны для оценки безопасности. Может использоваться только в отсутствие эффекта или плохой переносимости лечения нифедипином и другими основными ЛС
Верапамил (С) Таблетки 40/80 мг, таблетки пролонгированного действия 240 мг; 40–480 мг, 1–2 раза/сут в зависимости от формы выпуска, максимальная суточная доза – 480 мг/сут Применяется как антигипертензивный и антиаритмический препарат. Имеются единичные исследования по применению во время беременности, в т. ч. в I триместре
Бисопролол(С) Таблетки 5/10 мг по 5–10 мг, 1 раз/сут, максимальная суточная доза – 20 мг Имеющиеся данные недостаточны для оценки безопасности. Может использоваться только при плохой переносимости лечения метопрололом и другими основными ЛС
Клонидин(С) Таблетки 0,075/0,150 мг, максимальная разовая доза – 0,15 мг, максимальная суточная – 0,6 мг Применение возможно в качестве препарата третьей линии при рефрактерной АГ
Гидрохлоротиазид (С) Таблетки 25 мг, 12,5–25 мг/сут Препарат третьей линии при хронической АГ. Не рекомендовано применение в I триместре в связи с противоречивыми данными по безопасности для плода. Противопоказан при ПЭ, в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока, при ЗВРП
Фуросемид (С) Таблетки 40 мг 20–80 мг/сут Применение оправданно, если беременность осложнена почечной или сердечной недостаточностью
Празозин(С) Таблетки 0,5–1 мг, начальная доза – 0,5 мг, 2–20 мг в 2–3 приема Показан при феохромацитоме

Примечание. ЗВРП – задержка внутриутробного развития плода.

Метилдопа в большинстве стран является препаратом первой линии при лечении АГ беременных, который изучался в многочисленных проспективных исследованиях в сравнении с плацебо и другими антигипер-тензивными препаратами, в которых была продемонстрирована безопасность препарата для матери и плода/новорожденного. Метилдопа — пока единственный антигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (242 ребенка, время наблюдения — 7,5 года), неблагоприятного влияния препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие выявлено не было [22].

Наиболее изученным препаратом группы антагонистов кальция является представитель дигидропиридиновой группы — нифедипин (Кордафлекс РД®). Накоплен достаточный клинический опыт применения его в качестве антигипертензивного препарата, а также токолитика, позволяющий считать его относительно безопасным для плода.

В настоящее время на российском рынке имеется несколько форм нифедипина различной продолжительности действия, что позволяет назначать адекватную антигипертензивную терапию беременной с АГ, а также эффективно купировать гипертонический криз.

Амлодипин должен рассматриваться в качестве препарата резерва. Препарат используется беременными и в России, и в США, несмотря на то что хорошо спланированные клинические исследования применения во время беременности отсутствуют [23]. При обзоре литературы найдено всего две публикации о применении амлодипина при беременности. В проспективном исследовании применения антагонистов кальция в I триместре беременности, включившем 299 женщин (38 пациенток получали амлодипин), риска основных врожденных мальформаций выявлено не было [24]. В наблюдательном исследовании, включившем 11 женщин при сроке беременности 36 недель и более, показана эффективность применения 5 мг амлодипина в течение 3 недель для нормализации показателей АД и эндотелий-зависимой вазодилатации [25].

Препаратом выбора при АГ у беременных из группы b-адреноблокаторов большинство рекомендаций называют метопролол (Эгилок Ретард®). В плацебо-контролируемом исследовании при применении метопролола (Эгилок Ретард®) не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на развитие плода, в т. ч. задержку внутриутробного развития, а также не зарегистрировано осложнений у новорожденного, таких как гипогликемия, угнетение дыхания, брадикардия и гипотензия [26].

10. Какие Л С применяются при тяжелой АГ у беременных?

Уровень АД > 160/110 мм рт. ст. у беременной рассматривается как неотложная ситуация. Для терапии применяется нифедипин (Кордафлекс РД®) внутрь. При неэффективности возможно применение клонидина, в т. ч. парентерально. Для лечения ПЭ с отеком легких препаратом выбора является нитроглицерин. В случае если нет эффекта от вышеперечисленных средств и/или есть признаки гипертонической энцефалопатии, возможно кратковременное применение нитропруссида натрия. За рубежом для быстрого снижения уровня АД у беременных также применяют лабеталол, диазоксид, гидралазин и урапидил.

Одновременно с мероприятиями по оказанию неотложной помощи должна быть начата плановая антигипертензивная терапия с целью предотвращения повторного повышения АД. Сульфат магния не является собственно антигипертензивным препаратом, однако при тяжелой ПЭ необходимо его введение для профилактики судорожного синдрома. При проведении активной антигипертензивной терапии следует опасаться чрезмерного снижения уровня АД, способного вызывать нарушение перфузии плаценты и ухудшение состояния плода.

11. Какие антигипертензивные ЛС не рекомендовано назначать во время беременности?

При беременности противопоказаны ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, спиронлактон, резерпин, антагонисты кальция дилтиазем и фелодипин.

Атенолол не рекомендован к применению у беременных в Канаде, Германии, Австралии; в США препарат отнесен к категории D по классификации FDA. В небольшом проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включившем 33 женщины, выявлена ассоциация с низкой массой тела новорожденного [27]. Тенденция к рождению маловесного плода подтвердилась в нескольких ретроспективных когортных исследованиях, причем наиболее выраженный эффект атенолола отмечен у женщин, начавших принимать препарат в ранние сроки беременности и получавших его длительное время [28-30].

12. Что делать, если женщина принимала противопоказанные препараты, не зная о беременности?

Применение ЛС, противопоказанных при беременности, в т. ч. в 1 триместре, не является показанием к искусственному прерыванию беременности. Требуется отмена препарата (коррекция антигипертензивной терапии) и проведение ультразвукового исследования плода в плановом порядке (в 11—12 и 19—22 недели) с детальным исследованием анатомических структур плода.

13. Какой должна быть терапия в период лактации?

В периоде после родов в зависимости от состояния матери, уровня АД выбирается различная тактика лечения АГ. При АГ без ПОМ, АКС и уровне АД до 150/95 мм рт. ст. возможен отказ от плановой антигипертензивной терапии. При АГ без ПОМ, АКС и уровне АД 150/95-179/109 мм рт. ст. рекомендована низкодозированная медикаментозная терапия, что позволяет продолжать кормление грудью. В этой ситуации целевых значений АД, вероятно, достичь не удастся, однако общий сердечно-сосудистый риск будет снижен. Но для женщин группы высокого риска (при АГ с ПОМ и/или АКС при уровне АД 180/110 мм рт. ст. и выше, сахарном диабете, метаболическом синдроме) должна быть назначена антигипертензивная терапия в полном объеме, в т. ч. комбинированная с достижением целевого уровня АД. В этой ситуации необходимо обсудить с женщиной отказ от грудного вскармливания.

Способность лекарственных препаратов проникать в грудное молоко и отсутствие сведений о влиянии на новорожденного ограничивают их выбор в период лактации. В опубликованных исследованиях, посвященных изучению фармакокинетических принципов, в соответствии с которыми происходит распределение лекарственных препаратов в материнском молоке и воздействие их на ребенка, число участников не превышало 15, преимущественно было ограничено 1—5 женщинами. В табл. 6 перечислены лекарственные средства, разрешенные к применению Американской академией педиатрии. Относительная доза менее 3 % считается крайне незначительным количеством препарата и означает, что токсическое действие на ребенка маловероятно.

Таблица 6. Относительная доза ЛС, применяемых в период лактации, в материнском молоке

Препарат Относительная доза, % Препарат Относительная доза, %
Нифедипин 2-5 Метопролол * 3,2
Метилдопа 3,2 Пропранолол * 0,4
Лабеталол * 0,3 Окспренолол * 1,5
Каптоприл ** 0,014 Надолол * 5
Эналаприл ** 0,1 Тимолол * 3,3
Верапамил 1 Гидрохлоротиазид *** 2,2
Дилтиазем 1 Спиронолактон *** 1,2

Примечание. Относительная доза (процент материнской дозы в расчете на массутела) — количество препарата, которое грудной ребенок получает ежедневно в сутки в расчете на 1 кг своей массы тела
* Необходимо мониторировать состояние ребенка для ранней диагностики возможной клиники, обусловленной блокадой b-адренорецепторов. Американская академия педиатрии классифицирует пропранолол, тимолол, надолол, окспренолол, лабеталол как совместимые с грудным вскармливанием. Прием метопролола считается совместимым с кормлением грудью, хотя он накапливается в молоке; ацебуталол и атенолол не следует применять кормящим женщинам
** Возможно назначение при тяжелом течении АГ, сочетании АГ с сахарным диабетом, заболеваниями почек, при сохранении протеинурии у пациенток. перенесших ПЭ
*** Применение диуретиков может вызывать уменьшение образования молока

В других зарубежных рекомендациях приводится существенно меньший список ЛС, разрешенных в период лактации. В основном это нифедипин (Кордафлекс РД®), лабеталол, эналаприл, каптоприл и метилдопа. В Британских рекомендациях специально оговаривается, что во время лактации не следует применять амлодипин и другие ингибиторы АПФ, кроме эналаприла и каптоприла. При выборе препарата в российской клинической практике необходимо учитывать тот факт, что в настоящее время, согласно Инструкциям по медицинскому применению, зарегистрированным в РФ, во время лактации разрешен к применению препарат метилдопа.

Проблема АГ у беременных имеет междисциплинарный характер и остается в центре внимания кардиологов, акушеров, клинических фармакологов и педиатров. В российской клинической практике сохраняется необходимость разрешения существующих спорных вопросов в классификации, диагностических критериях и лечебной тактике ведения беременных с АГ. Очевидна необходимость проведения клинических исследований, создания центров мониторинга применения ЛС для лечения АГ в период беременности с целью оценки их эффективности и безопасности, включая отдаленные последствия для ребенка, а также определения возможности снижения сердечно-сосудистого риска для матери.

ЛИТЕРАТУРА
1. Многоцентровое эпидемиологическое исследование «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России» «ДИАЛОГ» // Артериальная гипертензия 2008. № 14(1). С. 27-39.
2. Оганов Р.Г., Ткачева О.Н. Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России: вопросы диагностики и классификации (по результатам многоцентрового исследования «ДИАЛОГ II») // Акушерство и гинекология 2010. № 5. С. 42-8.
3. Оганов Р.Г., Ткачева О.Н. Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России: анализ лечебной тактики (по результатам многоцентрового исследования «ДИАЛОГ II») // Акушерство и гинекология 2010. № 6. С. 30-6.
4. Стрюк Р.И., Бакалов С.А., Бунин Ю.А. и др. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010. № 9(6). Прил. 2.
5. Report of the National High Blood Pressure Education program. Working group report on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183:1-22.
6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. Hypertension 2003;42:1206-52.
7. Lowe SA, Brown MA, Dekker G, et al. Guidelines for the management of hypertension disorders of pregnancy, 2008, Society of Obstetric medicine of Australia and New Zealand. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2009;49(3):242-46.
8. Rath W, Fischer Th, Clockenbusch W. Diagnostik und therapie hypertensiver schwanger-schaftserkrankungen. AWMF-Leitlinie Gestose 2008;24:15-18.
9. Magee LA, Helewa ME, Moutquin JM, et al. Diagnosis, Evaluation, and Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. This guideline has been reviewed and approved by the Hypertension Guideline Committee and approved by the Executive and Council of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. JOGC 2008;48.
10. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии // Рациональнаяфармакотерапия в кардиологии 2008. № 2. Прил. 2.
11. Expert Consensus Document on Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy. Eur Heart J 2003;24(8):761-81.
12. Hypertension in Pregnancy: The Management of Hypertensive Disorders During Pregnancy. NICE Clinical Guidelines. London: RCOG Press 2010;107.
13. Levine RJ. Should the definition of preeclampsia include a rise in diastolic blood pressure >15 mm HglAmi Obstet Gynecol 2000; 182:225.
14. North RA, Taylor RS, Schellenberg 1С. Evaluation of a definition of pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:767-73.
15. Сидорова И.С. Гестоз. М., 2003. 416 c
16. Martin JN, Thigpen BD, Moore RC, et al. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: a paradigm shift focusing on systolic blood pressure. Obstet Gynecol 2005; 105:246-54.
17. Abalos E, Duley L, Steyn DW, et al. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD002252.
l8. Nabhan AF, Elsedawy MM. Tight control of mild-moderate pre-existing or non-proteinuric gestational hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2011 ;(7):CD006907.
19. Dadelszen P, Omstein MP, Bull SB, et al. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet 2000;355:87-92.
20. Dadelszen P, Magee LA. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: an updated metare-gression analysis. J Obstet Gynaecol Can 2002;24(12):941-45.
21. Magee LA, von Dadelszen P, Chan S, et al. The CHIPS Pilot Trial (Control of Hypertension In Pregnancy Study). J Obstet Gynaecol Can 2006;28:416.
22. Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, Redman CW. Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children. Lancet 1982:1:647-49.
23. Podymow T, August Ph. Update on the Use of Antihypertensive Drugs In Pregnancy. Hypertension 2008;51:960-69.
24. Weber-Schoendorfer C, Hannemann D, Meister R, et al. The safety of calcium channel blockers during pregnancy: a prospective, multicenter, observational study. Reprod Toxicol 2008;26(1 ):24-30. 25.Давидович И.М., Блощинская И.А., Петричко ТА. Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормодипина) //РМЖ2003. № 4. С. 197-200.
26. Wichman К, Ryulden G, Karberg BE. A placebo-controlled trial of metoprolol in the treatment of hypertension in pregnancy. Scand J Clin Lab Invest 1984;169:90-4.
27. Butters L, Kennedy S, Rubin PC. Atenolol in essential hypertension during pregnancy. BMJ 1990;301:587-89.
28. Lip GYH, Beevers M, Churchill D, et al. Effect of atenolol on birth weight. Am J Cardiol 1997;79:1436-38.
29. Lydakis C, Lip GYH, Beevers M, Beevers DG. Atenolol and fetal growth in pregnancies complicated by hypertension. Am J Hypertens 1999;12:541-47.
30. Bayliss H, Churchill D, Beevers M, Beevers DG. Anti-hypertensive drugs in pregnancy and fetal growth: evidence for «pharmacological programming» in the first trimester? Hypertens Pregnancy 2002 ;21:161-74.

Информация об авторах:
Ткачева Ольга Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины » Минздравсоцразвития РФ. Адрес: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр. 3;
Рунихина Надежда Константиновна — доктор медицинских наук, руководитель терапевтического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова » Минздравсоцразвития РФ. Адрес: 119997, Москва, ул. Академика Опарина, 4;
Чухарева Наталья Александровна — младший научный сотрудник терапевтического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова»Минздравсоцразвития РФ. Адрес: 119997, Москва, ул. Академика Опарина, 4;
Шарашкина Наталья Викторовна — кандидат медицинских наук, врач-терапевт терапевтического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова » Минздравсоцразвития РФ. Адрес: 119997, Москва, ул. Академика Опарина, 4

medi.ru